呼吸道合胞病毒的杀伤力高于奥密克戎，几乎所有儿童在2岁前都会感染一遍。但相比已有数十款新冠疫苗问世，人类超半个世纪对RSV疫苗的攻关均以失败告终。若能在今年获批，RSV疫苗或将成为除新冠疫苗外，全球最畅销的一款疫苗。

　　当地时间5月3日，葛兰素史克（GSK）公司宣布旗下呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 Arexvy 获美国FDA批准上市，用于预防 60 岁及以上人群由 RSV 引起的下呼吸道疾病。这也是全球首款获批的RSV疫苗。

　　RSV是一种极其常见的，通过空气传播的RNA病毒，风险人群是婴幼儿和老年人，感染会引起发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。据统计，在足月到一岁左右的婴儿中，RSV感染是全球第二大死因，仅次于疟疾。

　　针对 Arexvy 的此次获批，FDA生物制品评估和研究中心主任 Peter Marks博士表示，老年人，特别是基础疾病的，感染RSV引起的严重疾病的风险很高，批准首个RSV疫苗是一项重要的公共卫生成就。

　　根据世卫组织的数据，每年约有6400万儿童感染RSV，其中约有20万儿童死于RSV病毒感染，是导致儿童死亡的重要因素。在中国，有估算数据称，每天约有高达2500名儿童因RSV感染而住院，是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。

　　老年人同样是RSV感染的高危人群。美国CDC的数据显示，RSV每年导致60000至120000名老年人住院，造成约6000至10000例死亡。“考虑到即便在发达国家，病原体检测也不可能实现全覆盖，目前RSV的疾病负担仍被低估。”清华大学博士，结构疫苗学专家王年爽对“医学界”表示。

　　据《自然》报道，此次FDA的批准考量依据的是GSK提交的III期临床试验数据。这项试验于今年2月发表在《新英格兰医学杂志》，纳入了24966例60岁及以上老年人受试者。

　　结果显示，Arexvy的总体疫苗效力为82.6%；对严重感染病例（至少2种症状）的预防效力为94.1%。此外，Arexvy对两种RSV亚型，A亚型和B亚型的预防效力一致（84.6% vs 80.9%）。

　　安全性方面，研究中报告的注射Arexvy后的不良事件（AE）通常是轻度至中度且短暂的，最常见的AE是注射部位疼痛（60.9%）、疲劳（33.6%）、肌痛（28.9%）和头痛（27.2%）。

　　“相比三年来已有数十款新冠疫苗问世，人类过去超半个世纪对RSV疫苗的科研攻关，均以失败告终。”王年爽对“医学界”表示，此次最终获批，RSV疫苗或将成为除新冠疫苗外，全球最畅销的一款疫苗。”

　　此前，由于长期缺乏疫苗以及特效药，临床医生只能在RSV感染者出现并发症后进行辅助或对症治疗，如吸氧、雾化、机械通气等。美国的一项流行病学调查显示，全球每年因RSV产生的直接经济负担，超过800亿美元im体育。

　　而随着RSV疫苗上市破冰，据路透社报道，有分析师估计到2030年的市场将超过 100 亿美元，其中Arexvy销售额峰值也将达到25亿美元。

　　据悉，Arexvy将于今年秋季在美国药房、诊所和其他医疗机构提供，以便在冬季流行季来临前为脆弱人群提供有效的保护。2022年秋冬季，RSV、流感病毒和新冠病毒曾在欧美引发了广泛的病毒“三重流行 （tripledemic）”。更早前，2020南半球夏季，澳大利亚也暴发了RSV反季节性浪潮，并发的毛细支气管炎住院率达到近年同期的峰值。

　　2023年4月底，欧洲药品管理局同样声称建议批准 Arexvy上市。GSK则表示，希望这些疫苗稍后也能获准在日本和中国使用。

　　早在上世纪60年代，全球首款RSV灭活疫苗就进入了人体临床，但却发现接种后并不预防感染，并且感染导致症状加重。在依旧感染RSV的儿童中，有80%发展至需住院治疗，还出现了两例死亡。

　　那是RSV疫苗研发史上灾难性的时刻，此后科学家放弃了灭活疫苗，转向其他技术路线，包括针对病毒的表面蛋白进行研发。可问题并没有得到解决，临床试验中不是保护效力不足，就是因安全性问题而宣告失败。

　　随着科研的发展，学界最终才发现，RSV疫苗开发的成败，取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F 蛋白，它在入侵人体细胞时会改变自身形态。

　　“类似于新冠病毒入侵人体需要通过表面刺突蛋白（S蛋白），F蛋白是RSV入侵人细胞的主要‘钥匙’。”王年爽向“医学界”解释道，“在入侵细胞前、后，F蛋白分别有两种构象，只有针对入侵细胞前构象（pre-F）的疫苗，才能诱导强烈的免疫反应。”

　　关键问题在于，最初科学家并不知道这一过程的存在。“即便后来发现了其中原理，但因为pre-F极其不稳定，试验中得到的都是入侵后，即‘变了样’的F蛋白（post-F)。”王年爽说。

　　而针对post-F设计的疫苗，不仅无法诱导足够的有效中和抗体，还会产生一些“无效抗体”，激发一系列安全性问题。这是半个世纪来RSV疫苗研发屡遭滑铁卢的主要原因，直到关键人物的出现——王年爽的博士后导师，美国结构疫苗学家Jason McLellan 。

　　事实上，在Jason McLellan 第一次将科研目光投向RSV时，没有人知道F蛋白长什么样子。2011年，历经3年研究，Jason McLellan首次绘制出了F蛋白的post-F版本。紧接着，他和团队又花了两年时间，测试了数千种人类抗体，找到了能有效锁定 F蛋白的确切部分，2013年“pre-F”版本最终完成。

　　这是RSV疫苗研发史上的里程碑，不同于传统的灭活、减活疫苗，针对特定疾病，先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应，再去构建这个抗原并设计疫苗，这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论，而Jason McLellan 则是第一个将其变为现实的人。

　　王年爽在个人微博中写道，“我的导师采用结构设计的手段，成功稳定了F蛋白融合前的构象，这代表了基础研究的决定性突破，临床试验由此逐渐展开。”2013年，《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了Jason McLellan主导的这一项研究。

　　Jason McLellan的工作也为当下RSV疫苗的研发铺平了道路。在研究成果发布后，全球几家巨头制药公司立即跟进，重回RSV疫苗研发赛道，对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验。包括本次获批的 Arexvy，使用的都是经过结构设计的pre-F。

　　之前，只有一款在1998年上市的单克隆抗体药物可以对付RSV感染，“但它需要每个月注射一次，价格不低，保护效果也并不理想，没有得到广泛应用。”王年爽说，“最新几款RSV疫苗突破性的进展，在全球的疫苗、公卫学界届引起了轰动。”

　　在Arexvy获批60岁以上人群适应症后，GSK目前正在研究其在50至59岁人群中的效力，相关负责人称，这一数据应该会在7月后提供。

　　除了Arexvy外，今年1月17日，莫德纳公司（Moderna）也宣布旗下RSV mRNA疫苗在60岁以上人群中令人鼓舞的效果。在预防RSV感染引起的两种或以上下呼吸道症状中，提供了83.7%的保护力，预防3种及以上为82.4%。1月30日，FDA授予其突破性疗法（BTD）认定，预计也将于今年上半年获批。

　　另一制药企业巨头辉瑞（Pfizer）同样不甘落后。根据Pfizer在2022年8月发布的数据，在60岁以上人群中，旗下RSV疫苗预防严重疾病的有效性为85.7%。“除了低龄儿童，老年人同样是RSV感染后的风险人群。”王年爽说，“主要因为先前自然感染后产生的免疫力在老年人中已经衰退，同时他们的基础健康情况也更不理想。”

　　而针对儿童，制药公司目前采取的是“母体接种”策略，即给孕妇接种疫苗以提高总抗体数量，然后这些抗体再转移到新生儿上。辉瑞在去年11月的一份新闻稿中称， 该策略 在婴儿出生后90天内，对重症RSV病例的疗效为81.8%。

　　“和新冠疫苗一样，直接在新生儿身上进行的临床试验，推进速度往往慢得多，主要是出于安全性考量，谨小慎微。”王年爽称。目前看来，“母体接种”是最现实且快速的策略，据《自然》报道，FDA 顾问小组将于5月18日召开会议，审议辉瑞“母体接种”RSV疫苗的安全性和有效性，并在8月之前决定是否批准。

　　此外，还有一款直接针对婴儿的单抗药物也在去年完成了III 期临床，相比98年的“老版单抗”，数据表明五个月接种一次就能提供足够的预防保护，目前也在FDA 的上市审查之中。

　　“这些产品的保护力数据都非常好，均有可能在短期内获批。”王年爽称，不同于新冠病毒，RSV目前的主流毒株只有两种，且不易发生变异，免疫逃逸的情况不太容易发生，一种疫苗就能提供持续的保护。“这也意味着不同公司的疫苗间，会形成一定的市场竞争关系，在价格上对公众和相关部门会带来利好。”

　　“我不是个感性的人，但仍旧感到哽咽。” 去年，身为RSV疫苗奠基者的Jason McLellan在得知这些突破性进展后表示。

　　如今，Jason McLellan的研究重心早已转向其他疾病疫苗的开发，包括百日咳——目前的疫苗在接种后几年内就开始失效。谈及在RSV疫苗领域的工作，他在接受采访时说，“一种真正有效的疫苗将挽救数百万人的生命，人们将在地球上度过更多的日子，有更多时间陪伴相爱的人，这就是疫苗学家的梦想。”

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